愛德華氏綜合症引起的原因是胎兒或嬰兒的細胞內18號染色體之中出現第三個染色體，當父親或母親的生殖細胞在進行減數分裂形成精子或卵子時，或受精卵在有絲分裂時，18號染色體發生不分離，造成胚胎體細胞內中多一條18號染色體。
這些過剩的染色體就會造成愛德華氏綜合症患者出現異常特徵，如體重過輕、頭顱過小、生長和發育遲緩、容貌異常、拳頭強制收緊、手指重疊，以及心臟不健全和其他器官畸形、殘廢等問題。
此外，一小部分愛德華氏綜合症患者的成因是一條18號染色體的額外複本轉往其他染色體組別，這類病例有時稱為「馬賽克式愛德華氏綜合症（亦稱易位型愛德華氏綜合症）」。由於馬賽克式愛德華氏綜合症患者的多餘18號染色體已歸屬其他染色體，因此他們擁有具備愛德華氏綜合症的部分病徵，但所構成的負面影響會比典型的愛德華氏綜合症要少。