原因一：地域環境及飲食生活因素
胃癌發病有明顯地域性差別，在我國西北與東部沿海地區胃癌發病率比南方地區明顯要高。
此外，熏烤、鹽腌等食品含有較高的亞硝酸鹽、真菌毒素、多環芳烴化合物等致癌物或前致癌物，長期食用會提高胃癌發病率。長期吸煙者的胃癌發病率也會比不吸煙者高50%。
原因二：幽門螺桿菌(Hp)感染
幽門螺桿菌是引起胃癌發生的主要因素之一，主要通過以下方式加快胃癌的進程：
1. 幽門螺桿菌能促使硝酸鹽轉化成亞硝酸鹽及亞硝胺而致癌；
2. 幽門螺桿菌感染能引起胃黏膜慢性炎症，加上環境治病因素，會加速胃黏膜上皮細胞過度繁殖，導致畸變致癌；
3. 幽門螺桿菌中的CagA、VacA可能具有促癌作用，胃癌患者中抗CagA抗體檢出率較一般人群明顯為高。
原因三：癌前病變
胃息肉慢性萎縮性胃炎及胃部分切除後的殘胃等胃疾病，都可能伴有不同程度的慢性炎症過程、胃黏膜腸上皮化生或非典型增生，嚴重的甚至轉變為癌症。
原因四：遺傳和基因
胃癌患者有明顯的家族聚集性，家族發病率高於普通人群2~3倍。胃癌的癌變是一個多因素、多步驟、多階段發展過程，這涉及到癌基因、抑癌基因、凋亡相關基因與轉移相關基因等的改變，而基因改變的形式也是多種多樣的。