結直腸癌患者需要做哪些基因檢測?結直腸癌患者該如何選擇靶向藥物

結直腸癌，又稱為大腸癌，是指大腸上皮來源的癌症，包括結腸癌與直腸癌，病理類型以腺癌最為常見，極少數為鱗癌。

結直腸癌通常是從大腸黏膜內層的腺瘤開始形成，逐漸增大並發展成癌，這一過程可能需要10-15年的時間。由於結直腸黏膜內層區域相對較少有神經末梢的分佈，因此早期結直腸癌可以無明顯癥狀或出現一些非特異性表現，如消化不良、食慾減退、腹痛、排便習慣改變等。這些癥狀可能時輕時重，容易被患者誤認為是普通的胃腸道問題，而導致錯過最佳治療時機。

美國國立綜合癌症網絡(NCCN)指南推薦轉移性結直腸癌患者進行MMR蛋白表達/MSI檢測、RAS和BRAF基因突變檢測，HER2、RET、NTRK融合檢測。

另外，2022中國臨床腫瘤學會(CSCO)結直腸癌診療指南推薦：

● 轉移性結直腸癌患者進行MMR蛋白表達/MSI檢測、RAS和BRAF基因突變檢測(I級推薦)，HER2狀態和NTRK融合檢測(III級推薦);

● 所有II期患者均應進行錯配修復蛋白(MMR)檢測;

● 針對有結直腸癌家族史者推薦進行癌症基因檢測。

① 微衛星不穩定(MSI)狀態和錯配修復(MMR)蛋白表達

MSI是由於重複單位插入或缺失導致微衛星長度改變，多數是由於DNA錯配修復功能缺陷造成，MSI狀態和MMR蛋白表達是直腸癌免疫檢查點抑製劑效果的有效預測指標。

針對dMMR或MSI-H結直腸癌患者，現時NCCN指南推薦採用納武利尤單抗±伊匹木單抗、帕博利珠單抗進行治療。

② RAS基因點突變

RAS是表皮生長因子受體(EGFR)信號通路里的下游基因，可以調控細胞生長、分化、增殖和存活，其中KRAS和NRAS是由RAS家族成員基因編碼的兩種GTP酶蛋白，約有40%~50%的結直腸癌患者存在KRAS點突變，3.8%的結直腸癌存在NRAS點突變。

目前多項研究表明，RAS野生型晚期結直腸癌患者可以從EGFR單抗治療中獲益，延長生存時間;但是對於RAS基因突變患者，該治療方案無明顯獲益，通常採用化療聯合VEGF單抗治療。

③ BRAF基因點突變

BRAF基因位於RAS基因下游，是RAS-RAF-MEK激酶通路上的關鍵成員，在腫瘤細胞增殖、分化和凋亡等方面發揮重要作用。在亞洲結直腸癌患者中，BRAF突變率為5.4%~6.7%，其中90%為BRAF V600E突變，且幾乎與RAS突變不重疊。

對於BRAF V600E突變陽性的晚期/轉移性患者，NCCN指南推薦在先前接受過奧沙利鉑化療的患者中使用BRAF抑製劑聯合EGFR抑製劑等治療方案。

④ Her-2基因突變

Her-2是EGFR基因家族成員，其作為結直腸癌的原癌基因之一，可通過激活RAS-RAF-MEK和PI3K-AKT-mTOR通路，抑制腫瘤細胞凋亡，促進腫瘤新生血管形成。結直腸癌中Her-2擴增/過表達的總體發生率約為5%，與RAS和BRAF突變存在相互排斥，且在原發腫瘤與轉移瘤之間高度一致。

對於HER2陽性的結直腸癌患者，NCCN指南推薦採用Tukysa聯合Trastuzumab、Enhertu(DS8201)、曲妥珠單抗聯合帕妥珠單抗、曲妥珠單抗聯合拉帕替尼等方案進行治療。

⑤ PIK3CA基因突變

在中國人群中結直腸癌中PIK3CA突變率僅為3.5%，與RAS信號通路共同構成EGFR下游兩條平行通路，PIK3CA基因突變可與RAS基因突變共同存在。

根據部分研究結果顯示，PIK3CA突變可能是對阿司匹林治療有效的預測標誌物，但各研究之間仍缺乏較好的一致性。此外，對於醫學界目前對於PIK3CA突變與抗EGFR單抗療效的相關性尚不能完全確定。

最後，香港化驗所提醒，雖然靶向治療、免疫治療等新型治療手段為患者帶來了新的希望，但並非所有結直腸癌患者都能從中獲益，因此最終治療方案的選擇還需要醫生根據患者的病情、身體情況以及基因檢測報告等多個因素進行綜合判斷，以提高治療效果和患者的生存質量。